La o distanță rutieră de circa 55 de km, mergând pe Drumul Național 13 / Șoseaua Europeană E60, se găsește Târgu Mureș (în maghiară Marosvásárhely, în germană Neumarkt am Mieresch), punctul terminus al rutei, principalul oraș al județului, centrul său administrativ, dar și un important centru medical, universitar, economic și cultural al țării.
Atestat documentar în 1332, sub denumirea „Novum Forum Siculorum” („Noul târg al secuilor”), el a evoluat de la târg (statut acordat în 1482 de către regele Matia Corvin), la oraș liber regesc (statut acordat în 1616), la capitală a Scaunului Mureș (Marosszék – o unitate administrativă a Ținutului Secuiesc până în 1876) și până la municipiu (statut consfințit prin organizarea administrativă a teritoriului Republicii Socialiste România din 1968).
Modernizarea orașului poziționat între Câmpia Transilvaniei, Valea Mureșului și Valea Nirajului a început înaintea Primului Război Mondial, în mandatul primarului Bernády György (1864–1938), a cărui moștenire cuprinde, printre multe altele, edificarea unui complex de clădiri publice importante în stilul Art Nouveau, printre care se remarcă Palatul Administrativ (fosta Primărie, acum sediul Prefecturii) și Palatul Culturii.
Palatul Culturii (edificat drept „Casa de Cultură Publică Franz Josef”, pentru a marca împlinirea a 40 de ani de la încoronarea împăratului habsburg) găzduiește acum galerii, expoziții, Biblioteca Județeană, Muzeul de Istorie, Muzeul de Artă și Filarmonica de Stat. El a trecut printr-un amplu proces de reabilitare interioară și exterioară derulat în perioada 2019-2024 și a fost distins cu două stele Michelin, primind astfel recunoaștere internațională.
O altă atracție importantă este cetatea medievală, edificată în maniera tranziției de la gotic la baroc, spre jumătatea secolului XVII, în timpul lui Borsos Tamás (jude al orașului între anii 1594 și 1613), respectiv Gabriel Bethlen (principe al Transilvaniei între anii 1613 și 1629). Întinsă pe mai bine de 4 hectare, cetatea acoperă o fortificație anterioară și are bastioane în loc de turnuri, dintre care unele poartă numele breslelor ce le-au avut în grijă: Croitorilor, Măcelarilor, Dogarilor, Cojocarilor și Tăbăcarilor. După intrarea principatului sub dominația Imperiului Habsburgic, locuințele din interior au fost demolate pentru a face loc cazărmii și manutanței.
Interesantă este biserica de aici, construită de ordinul călugărilor franciscani, în stil gotic târziu, ca parte dintr-un complex mănăstiresc finalizat în prima jumătate a secolului XV și considerat a fi al 4-lea cel mai mare din Transilvania, după cele din Bistrița, Sibiu și Orăștie. După Reforma Religioasă inițiată de Martin Luther, biserica a început să fie folosită de comunitatea reformată.
Alte obiective importante din zona centrală sunt Primăria (ridicată în stil neoromânesc, între anii 1936 și 1943), Biserica Ortodoxă „Buna Vestire” sau Catedrala Mică (fostă biserică Greco-Catolică, ridicată între anii 1926 și 1936, după modelul Bazilicii „Sfântul Petru” din Roma), Biserica Ortodoxă „Înălțarea Domnului” (construită între anii 1925 și 1934), Biserica Romano-Catolică „Sfântul Ioan Botezătorul” (ridicată în stil baroc, de ordinul călugărilor iezuiți), Sinagoga Status Quo Ante (ridicată în stil eclectic, între anii 1899 și 1900), Clădirea „Bolyai” (ridicată în stil Sezession, între anii 1908 și 1909, ce găzduiește astăzi două instituții școlare cu predare în limba maghiară – Liceul Teoretic „Bolyai Farkas” și Colegiul Reformat), clădirea Bibliotecii „Teleki” (ridicată între anii 1799 și 1802, în care se găsesc acum 250.000 de volume, dintre care 40.000 i-au aparținut contelui Sámuel Teleki – cancelarul aulic al Transilvaniei), clădirea Muzeului de Științele Naturii (ridicată în stil neoclasic, între anii 1890 și 1893), clădirea Muzeului de Etnografie și Artă Populară (Palatul Toldalagi, ridicat în stil baroc, între anii 1759 și 1772) și Teatrul Național (construit între anii 1969 și 1973, pe locul mănăstirii franciscane, din care s-a păstrat doar turnul bisericii).
Orașul mai atrage prin centrele sale comerciale, Grădina Zoologică de pe platoul Cornești (deschisă în 1964 și cea mai întinsă din România) și Festivalul Internaţional de Chitară Clasică „Harmonia Cordis” (debutat în 2007 și la edițiile căruia au participat virtuozi precum Vicente Amigo și Al di Meola).
Cu peste 150 de clădiri în stil Sezession, Târgu Mureș este parte din două rețele internaționale importante dedicate conservării și promovării patrimoniului arhitectural: Réseau Art Nouveau Network și Art Nouveau European Route. Totodată, județul Mureș este și el parte din European Cultural Tourism Network, singura rețea paneuropeană dedicată dezvoltării și promovării turismului cultural.